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脑转移非小细胞肺癌新希望,脑转移疗效与全身疗效相当?

来源:默家肺腑之言 2023-01-10 20:01:31

2019年8月,恩曲替尼获FDA批准用于ROS1融合阳性NSCLC患者和NTRK融合阳性实体瘤。至此,已有两种激酶抑制剂用于NTRK基因融合阳性实体瘤,拉罗替尼是首款获批针对NTRK患者的激酶抑制剂,但目前还没有直接对比恩曲替尼和拉罗替尼疗效的临床试验,值得注意的是,近日在《柳叶刀肿瘤学》发表的两项汇总分析显示,恩曲替尼的颅内活性与全身活性相当[1],详情如下:EV2帝国网站管理系统

恩曲替尼用于ROS1阳性NSCLC疗效分析

背景EV2帝国网站管理系统

基因融合是多个癌种的致癌因素。ROS1融合见于1-2%的NSCLC中。多达36%的ROS1融合阳性NSCLC患者在诊断为晚期疾病时有脑转移,而随后许多患者会发生颅内转移,克唑替尼已获批用于ROS1融合阳性NSCLC的治疗。但是,克唑替尼的中枢神经系统(CNS)穿透力不佳,在近一半接受克唑替尼治疗的ROS1融合阳性患者中,CNS是第一也是唯一的疾病进展部位。这一事实表明目前强烈需要强颅内活性的新型ROS1抑制剂。EV2帝国网站管理系统

恩曲替尼是一种多激酶抑制剂,可靶向ROS1、肿瘤原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C和ALK。临床前研究中,恩曲替尼的体外活性是克唑替尼的40倍。EV2帝国网站管理系统

方法EV2帝国网站管理系统

本研究对正在进行的三项关于恩曲替尼的前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)进行了综合分析。可评估人群为局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC成人患者,这些患者每天口服至少一剂600 mg的恩曲替尼,随访至少12个月。所有患者的ECOG PS评分为0~2,允许经治患者入组(ROS1抑制剂除外)。主要终为客观缓解率和缓解持续时间。EV2帝国网站管理系统

结果EV2帝国网站管理系统

研究纳入53例未经ROS1抑制剂治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者。ALKA-372-001入组时间为2012年10月26日至2018年3月27日,STARTRK-1入组时间为2014年8月7日至2018年5月10日,STARTRK-2的入组时间为2015年11月19日,本研究的截止时间为2018年5月31日。EV2帝国网站管理系统

在可评估人群中,77%(41/53)的患者产生缓解,其中72%(38例)患者达到部分缓解,2%(1例)患者疾病稳定。大多数接受恩曲替尼患者的靶病灶有疾病消退(图1A),包括基线时CNS转移的患者(图1B)。不同伴侣类型对治疗的应答无差异,21例CD74-ROS1融合患者中有18例(86%)产生缓解,相比之下,非CD74-ROS1融合患者中有13例(65%)产生缓解,12例不明融合类型患者中有10例(83%)产生缓解。CD74-ROS1融合和非CD74-ROS1融合、不明融合类型患者的中位治疗时间分别为14.6个月、14.2个月和21.5个月。EV2帝国网站管理系统

在基线有CNS转移的20例患者中,11例(55%)有颅内缓解,大多数可测量颅内病灶有疾病消退(图1C),基线时有可测量CNS病灶且未接受过放射治疗或使用恩曲替尼之前接受放射治疗多于2个月的患者中,患者产生颅内缓解率为71%(5/7),2例(29%)患者无颅内缓解。使用恩曲替尼前接受<2个月放射治疗患者产生颅内缓解率为80%(4/5)。

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图1 恩曲替尼疗效分析EV2帝国网站管理系统

在41例产生缓解且可评估人群中,独立盲法中心评价的中位缓解持续时间为24.6个月(图2A),中位PFS为19个月(图2B),基线时有脑转移的20例患者的中位PFS为13.6个月,中位颅内缓解持续时间为12.9个月,中位颅内PFS为7.7个月。基线时无脑转移的30例患者的中位PFS为26.3个月(表1),中位OS未达到(图2C)。EV2帝国网站管理系统

表1 疗效结果分析EV2帝国网站管理系统

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数据截止时,中位随访时间为15.5个月,34%(18/53)的患者发生CNS疾病进展,中位CNS进展时间未评估(图2D)。EV2帝国网站管理系统

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图2 生存分析EV2帝国网站管理系统

结论EV2帝国网站管理系统

恩曲替尼在ROS1 融合阳性NSCLC患者显示了持久的疾病控制活性,且耐受性良好,安全性可控制,因此适合长期给药。研究数据提示需要对ROS1融合进行常规检测。EV2帝国网站管理系统

恩曲替尼用于NTRK实体瘤的疗效分析

背景EV2帝国网站管理系统

NTRK是一种致癌驱动基因,是包括肉瘤、NSCLC等多个肿瘤的潜在治疗靶点。该融合基因最初在结直肠癌中被发现,见于约0.3%的实体肿瘤患者中,不同肿瘤中NTRK融合基因及TRK蛋白的表达也不同。目前正在开发TRK激酶抑制剂,2018年,拉罗替尼获FDA批准用于NTRK基因融合且无已知耐药突变的实体瘤。但是只有少数CNS患者对拉罗替尼有应答,此外,拉罗替尼的颅内客观缓解率和缓解持续时间尚未见报道,因此,NTRK融合阳性肿瘤患者的CNS活性仍存在未被满足的医疗需求。EV2帝国网站管理系统

这项研究旨在评估在三项研究中恩曲替尼用于转移性或局部晚期或不可切除NTRK患者(包括CNS疾病患者)的疗效。

方法EV2帝国网站管理系统

本研究对正在进行的三项关于恩曲替尼的前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)进行了综合分析。纳入转移性或局部晚期NTRK融合阳性的成人患者,每天口服至少一剂600 mg恩曲替尼,随访至少12个月。所有患者的ECOG PS评分为0~2,之前接受过抗肿瘤治疗(TRK抑制剂除外)。主要终点为客观缓解率和缓解持续时间。EV2帝国网站管理系统

结果EV2帝国网站管理系统

ALKA-372-001入组时间为2012年10月26日至2018年3月27日,STARTRK-1入组时间为2014年8月7日至2018年5月10日,STARTRK-2的入组时间为2015年11月19日,本研究的截止时间为2018年5月31日。中位随访时间为12.9个月,研究纳入54例晚期或转移性NTRK融合阳性患者,疗效可评估人群中分别有51例(94%)、2例(4%)和1例(2%)来自STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372–001研究。大多数患者为NTRK1或NTRK3融合,最常见的融合类型为ETV6–NTRK3,见于46%(25例)患者,其次为, TPM3–NTRK1(4例,7%)和TPR–NTRK1(4例,7%)。主要肿瘤类型为肉瘤(13例,24%)、NSCLC(10例,19%)和涎腺乳腺样分泌癌(7例,13%)。EV2帝国网站管理系统

在54例可评估患者中,客观缓解率为57%,4例(7%)患者达完全缓解,27例(50%)患者部分缓解,9例(17%)患者疾病稳定(表1)。
 

表1 疗效分析EV2帝国网站管理系统

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从治疗开始到疾病进展的任意时间点,54例患者的总体反应最佳(图1A)。EV2帝国网站管理系统

NTRK1融合和NTRK3融合的患者的缓解率类似,分别为59%(13例/22例)和58%(18例/31例)。只有1例(2%) 患者为NTRK2融合,且对恩曲替尼无应答。
 
所有纳入分析的肿瘤类型都产生了应答,包括6例(86%)涎腺乳腺样分泌癌,5例(83%)乳腺癌,7例(70%)NSCLC患者,2例(67%)胰腺癌,6例(46%)肉瘤,1例(25%)结直肠癌,1例(20%)甲状腺癌患者(图1A)。此外,恩曲替尼的应答几乎与融合伴侣无关。

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图1 各瘤种的缓解率EV2帝国网站管理系统

中位缓解持续时间为10个月(图1B、C),数据截止时,29例患者疾病进展或死亡,中位PFS为11个月(图2A),预计中位OS为21个月(图2B)。EV2帝国网站管理系统

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图2 生存分析EV2帝国网站管理系统

在22%(12/54)基线有CNS疾病患者中,6例(50%)达部分缓解,4例(33%)疾病稳定(图3A),与基线无CNS转移患者的疗效类似,无CNS患者的ORR为60%,4例(10%)患者完全缓解,21例(50%)患者部分缓解。54例患者中有17例患者有CNS疾病进展,中位至CNS进展时间为17个月。EV2帝国网站管理系统

基线时有20%(11/54)的患者有脑转移,其中6例(55%)患者产生了颅内缓解(图3B)。

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图3 基线有和无CNS疾病的疗效分析EV2帝国网站管理系统

64%(7例/11例)患者之前接受过放疗。中位颅内缓解持续时间未达到,中位颅内进展时间为14个月。EV2帝国网站管理系统

结论EV2帝国网站管理系统

汇总分析结果显示,恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤(包括CNS转移)患者中显示出较好的临床活性和安全性。EV2帝国网站管理系统

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参考文献:EV2帝国网站管理系统

[1] Lassen U. Entrectinib for ROS1 fusion-positive NSCLC and NTRK fusion-positive solid tumours. Lancet Oncol. 2020;21(2):193–194. doi:10.1016/S1470-2045(19)30789-2EV2帝国网站管理系统

[2] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published cORRection appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):261–270. doi:10.1016/S1470-2045(19)30690-4EV2帝国网站管理系统

[3] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):271–282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6EV2帝国网站管理系统